Elhízás (obesitas)

Az elhízás a kalóriabevitel és az energiafelhasználás közötti energiaegyensúly felborulásának a következménye, ami pozitív energiamérleghez vezet és a testzsír gyarapodásához (Hill et al., 2012). Mint többtényezős betegség, a környezeti faktorok, (epi)genetikai háttér és ezek kölcsönhatásai egyaránt szerepet játszanak a kialakulásában (Chiurazzi et al., 2020).

Az energiaegyensúly központi vagy perifériás szabályozásában szerepet játszó gének tanulmányozása arra mutat, hogy bizonyos gének variánsai együttesen az elhízás 40-70%-áért tehetők felelőssé (1. táblázat). Ezek többek között a leptin (LEP), leptin receptor (LEPR), proopiomelanokortin (POMC), neuropeptid Y (NPY), melanokortin receptor (MC4R) valamint a zsírtömeggel és elhízással (fat mass and obesity, FTO) kapcsolatos gén variánsai (Chiurazzi et al., 2020).  A gének pontos szerepének tisztázása azonban még várat magára (Herrera & Lindgren, 2010; McPherson, 2007), mert míg a monogénes formák azonosítását tekinthetjük relatíve egyszerű feladatnak, hiszen csak egyetlen gén bizonyos variánsai hajlamosítanak az elhízásra, addig sok esetben poligénes hátteret láthatunk, ami az egyéb (környezeti) faktorokkal is számolva meglehetősen nehezítik az egyértelmű összefüggések leírását.

1. táblázat Obesitásra hajlamosító genetikai faktorok A genetikai hattér lehet monogénes, tehát egyetlen gén mutációjához köthető a betegség kialakulása vagy poligénes, amikor több génben együttesen fennálló mutáció vezet egy kórkép megjelenéséhez. Szindrómáról akkor beszélünk, ha nem specifikus a genetikai háttér kifejeződése (tünetei), azaz más fenotípusokkal, például a neurológiai fejlődés rendellenességeivel vagy egyéb szervi/szervrendszeri rendellenességekkel is társul. LEPR: leptin receptor, POMC: proopiomelanocortin, PC: prohormone convertase, MC4R: melanocortin receptor, SIM 1: SIM BHLH transzkripciós faktor 1, BDNF: brain-derived neurotrophic factor, TRKB: tropomyosin-related kinase B, FTO: fat mass and obesity, INSIG2: insulin-induced gene 2 (Chiurazzi et al., 2020).

A „konzervatív” genetikai determináltságon felül az elmúlt években egyre nagyobb figyelmet kaptak az epigenetikai módosulások is. Az obesitas témakörében az első epigenetikai kutatást (Epigenome-wide association study, EWAS) 2014-ben végezték, melyben a felnőttkori BMI és a DNS-metiláció közötti összefüggést vizsgálták (Dick et al., 2014). Néhány azonosított lókuszt a 2. táblázatban tüntettem fel.

2. táblázat Obesitásban megváltozott metilációjú genomlókuszok (X. Li & Qi, 2022)

Az elhízás multifaktoriális természete miatt az epigenetikai tényezők megértése nagymértékben hozzájárulhatna az obesitas visszaszorításához. Ehhez szükséges lenne megismernünk ezeknek a folyamatoknak a szabályozását, a változások mértékét, a sejttípusokat, amelyekben előfordulnak, és beazonosítani a leginkább elhízásra hajlamos egyedeket. Több tanulmány is kimutatta, hogy az egészséges táplálkozás pozitívan befolyásolhatja az egyén epigenetikai profilját; rendelkezésünkre állnak adatok, amelyek azt mutatják, hogy a normál testsúlyú és a nem cukorbeteg egyedek epigenetikai profilja eltér az elhízott cukorbetegekétől (Ling & Rönn, 2019). Úgy tűnik, hogy az elhízáshoz kapcsolódó nem táplálkozási természetű kockázati faktorok, (mint például a hiperglikémia, gyulladások, endokrinrendszert érintő ágensek, hipoxia és oxidatív stressz), valamint táplálkozással összefüggő tényezők egyaránt szerepet játszanak az adipogenezist és az inzulinérzékenységet befolyásoló epigenetikai módosulásokban (Martínez et al., 2014).

Már magzati korban, a várandósság alatti anyai étrend hatására kialakulhatnak azok az epigenetikai profilok, amelyek összefüggésbe hozhatóak olyan mikrobiom összetétel kialakulásával, amik hajlamosítanak az elhízásra, gyulladásokra és egyéb rendellenességek kialakulására. A legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy az anyai táplálkozás szorosan összefügg az utódok elhízásával, ami az elhízás evolúciós eredetétre utal (Chiurazzi et al., 2020; Y. Li, 2018). Az állatmodelleken végzett vizsgálatok alapján úgy tűnik, hogy már az anya kora-gyermekkori táplálkozási szokásai kihatnak az utódai egészségére és epigenomjára. Például a mérsékelt anyai alultápláltságban szenvedő juhoknál azt találták, hogy a magzati hipotalamuszban csökkent a POMCR (proopiomelanocortin receptor) és a GR (glükokortikoid receptor) promótereinek metilációja, ami az energiaegyensúly szabályozásának hosszú távú megbomlásához vezethet az újszülöttben (Begum et al., 2012). További állatkísérletek összefüggést találtak a zsírokban és szénhidrátokban gazdag étrend és emellett megnövekedett testtömeg illetve bizonyos energiaháztartásban érintett vagy obesitasban már bizonyítottan szerepet játszó gének, például a LEP (leptin), a NDUFB6 (NADH-dehidrogenáz (ubikinon) 1 β szubkomplex 6. alegysége) és a FASN (fatty acid synthase) promóterének DNS metilációs mintázatainak változásai között (Chiurazzi et al., 2020). A genetikai és epigenetikai jellemzőink együttesen szabályozzák a testsúly alakulását és a homeosztázist. Úgy tűnik, hogy többek között az obesitasra jellemző zsírszövet gyarapodás kiváltotta  epigenetikai eredetű génexpresszió változásokban is fontos szerepük van: a gyulladásos folyamatokban az adipokinek (például leptin), és citokinek (például TNF) szekréciójának fokozásán keresztül  (Chiurazzi et al., 2020). És habár a humán adatok igencsak korlátozottak még, a legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy az egészségtelen táplálkozás indukálta epigenetikai változások a metilcsoport metabolizmusában részt vevő tápanyagok esetében közvetlenül is befolyásolhatják a felnőttkori egészségi állapotot (Indrio et al., 2017; Tiffon, 2018).